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Prof. Dr. Tobias Bonhoeffer

Jahrbuchbeitrag 2006 - Abteilung: Synapsen - Schaltkreise - Plastizität

Morphologische Plastizität in Neuronen und ihre Konkurrenz um synaptische Proteine

Morphological plasticity in neurons and competition for plasticity proteins

Autoren

U. Valentin Nägerl, Tobias Bonhoeffer

Abteilungen

Zelluläre und Systemneurobiologie

Die Veränderbarkeit neuronaler Signalübertragung ist eine der herausragenden Eigen­schaften des Gehirns und wird von Neuro­biologen als zelluläre Grund­lage für das menschliche Gedächtnis angesehen. Zwei aktuelle Arbeiten aus der Abteilung Zelluläre und System­neurobiologie haben neue, weit reichende Facetten dieser Veränderbarkeit zu Tage gebracht. Es konnte gezeigt werden, dass die funktionelle Herunter­regulierung (Langzeit­depression) von neuronalen Verbindungen oder Synapsen zur Zurüc­kbildung von feinsten Nerven­zell­ausläufern, den so genannten Spines, führt. Da ein Spine (dendritischer Dorn) strukturell den post­synaptischen Teil einer erregenden Synapse bildet, liegt die Vermutung nahe, dass der Verlust von Spines ein morpho­logisches Korrelat der synaptischen Abschwächung darstellt. In einer weiteren Studie wurde nachgewiesen, dass Synapsen, die umgekehrt zur Depression gemeinsam verstärkt oder potenziert werden, in einen Wettstreit um zelluläre Ressourcen treten: Sinkt die Verfügbarkeit von Proteinen, die für eine andauernde synaptische Verstärkung benötigt werden, führt die Verstärkung einzelner Synapsen zur Abschwächung anderer, vormalig verstärkter Synapsen.

A hallmark of the brain is its ability to change functional connectivity in response to experience, providing - as it is presumed - the neurobiological basis for memory storage. Two recent studies from the Department of Cellular and Systems Neurobiology report on novel facets of the plasticity of synaptic connections. It was shown that the functional down­regulation of synaptic connections, called long-term depression, is associated with the disappearance of tiny structural protrusions, named dendritic spines, which normally allow neurons to form excitatory synapses by attaching their pre­synaptic partners. By physically disrupting a synaptic connection, the loss of spines may thus could be one way of how a synaptic coupling between neurons becomes weakened in a long-lasting manner. In a second study it was demonstrated that synapses which were potentiated or strengthened at about the same time started to compete for the same set of proteins needed to maintain the elevated state of synaptic coupling: if the available pool of proteins is limited, additional strengthening of a subset of synapses leads to a weakening of previously potentiated synapses.

Gehirn, Nervenzellen und Dornen

Obwohl das Gehirn bei weitem nicht die Schnelligkeit eines Computers erreicht, ist es in seiner Lernfähigkeit und seinem Erinnerungsvermögen bislang unübertroffen. Grundlage dafür ist die flexible Vernetzung der über 100 Milliarden Nervenzellen des Gehirns. Neurowissenschaftlern ist schon lange bekannt, dass die Verschaltung der Nervenzellen untereinander nicht statisch ist, sondern ständig auf sich ändernde Umweltbedingungen reagieren kann und somit eine lebenslange Veränderbarkeit bewahrt. Im Mittel haben Nervenzellen 10 000 - 100 000 Synapsen, über die sie mit anderen Nervenzellen in Kontakt stehen. Diese können neu aufgebaut, abgebaut, in ihrer Effektivität verstärkt (z.B. beim Lernen) oder abgeschwächt werden. Diese Flexibilität - auch Plastizität genannt - ist eine Grundeigenschaft des zentralen Nervensystems.

Neurowissenschaftler der Abteilung Zelluläre und Systemneurobiologie haben nun einige der bedeutenden neurochemischen und zellulären Mechanismen aufgeklärt, die für die lebenslange Formbarkeit des Nervensystems verantwortlich sind. Es gelang, erstmalig zu beobachten, dass Nervenzellen unter intensiver elektrischer Reizung, die experimentell eine erhöhte Aktivität der Nerven simuliert, dornenartige Strukturen, so genannte spines, ausbilden. Mit einiger Sicherheit wird mittlerweile vermutet, dass diese Dornen dazu dienen, weitere Synapsen mit benachbarten Nervenzellen aufzubauen. In neuesten Studien an Nervenzellen in Gewebekulturen, die aus der an Gedächtnisvorgängen wesentlich beteiligten Gehirnregion des Hippokampus stammten, konnte Valentin Nägerl mit seiner Arbeitsgruppe in der Abteilung von Tobias Bonhoeffer nun auch eine Rückbildung dieser Dornen beobachten -die Plastizität bestimmter Nervenzellen in beide Richtungen – Bildung und Rückbildung von spines - war damit erstmalig gezeigt.

Kommunikation, Neurotransmitter, Potenziale

<p style="text-align: left;">Abb. 1: Intensive Stimulation (Langzeitpotenzierung, LTP) führt zur Bildung von dornenartigen Ausstülpungen an Nervenzellen. Links ein Ausschnitt aus den Dendriten einer Nervenzelle vor der Stimulation und rechts der gleiche Ausschnitt nach dreißigminütiger Reizung. Die Bildung der dornenartigen Strukturen ist durch rote, gefüllte Pfeile gekennzeichnet</p> Bild vergrößern

Abb. 1: Intensive Stimulation (Langzeitpotenzierung, LTP) führt zur Bildung von dornenartigen Ausstülpungen an Nervenzellen. Links ein Ausschnitt aus den Dendriten einer Nervenzelle vor der Stimulation und rechts der gleiche Ausschnitt nach dreißigminütiger Reizung. Die Bildung der dornenartigen Strukturen ist durch rote, gefüllte Pfeile gekennzeichnet

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Die Kommunikation zwischen Nervenzellen wird gemessen, indem z.B. präsynaptische Nervenfasern durch elektrische Pulse gereizt und die Reizantworten der nachgeschalteten Nervenzellen elektrophysiologisch abgeleitet werden. Die Signalantworten werden als Spannungsänderungen in den Nervenzellen gemessen. Stimulation mit hoher Reizfrequenz kann dazu führen, dass an den beteiligten Synapsen einerseits mehr Neurotransmitter von der präsynaptischen Zelle ausgeschüttet und andererseits postynaptische Reaktionen auf die Neurotransmitterfreisetzung hochreguliert werden. Dieses Phänomen wird Langzeitpotenzierung (long-term potentiation, LTP) genannt. Sie kann über mehrere Stunden und sogar Wochen bestehen bleiben und stellt somit eine Form des synaptischen Gedächtnisses dar.


<p style="text-align: left;" _mce_style="text-align: left;">Abb. 2: Rückbildung von Dornen an Nervenzellen bei Langzeitdepression (LTD). Das linke Bild zeigt Dornen an Nervenzellen sechzig Minuten vor der Stimulation mit niedriger Reizfrequenz. Im rechten Bild ist der gleiche Ausschnitt neunzig Minuten nach der Stimulation zu sehen. Die blauen, unausgefüllten Pfeile kennzeichnen die Stellen, an denen Dornen verschwinden.</p>
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Abb. 2: Rückbildung von Dornen an Nervenzellen bei Langzeitdepression (LTD). Das linke Bild zeigt Dornen an Nervenzellen sechzig Minuten vor der Stimulation mit niedriger Reizfrequenz. Im rechten Bild ist der gleiche Ausschnitt neunzig Minuten nach der Stimulation zu sehen. Die blauen, unausgefüllten Pfeile kennzeichnen die Stellen, an denen Dornen verschwinden.

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Markiert man in einer Gewebekultur einzelne Nervenzellen mit fluoreszierendem Farbstoff (z.B. green fluorescent protein, GFP) und betrachtet sie nachfolgend mit einem hoch auflösenden Zweiphotonen Laser-Scanning Mikroskop, so kann man nun die Veränderungen in deren synaptischen Grundbausteinen, wie z.B. die Bildung oder das Verschwinden der Dornen, beobachten. Die einzelnen lebenden Nervenzellen können so im dichten Gewirr der zigtausend anderen Nervenzellen, die nicht gefärbt sind, unterschieden werden. Bei intensiver Reizung konnte als Erstes die bereits bekannte Entstehung von Dornen registriert werden (Abb. 1).

In weiteren Experimenten wurde nun die Reaktion von Nervenzellen auf Stimulation mit niedriger Reizfrequenz, die normalerweise zu einer mehrere Stunden dauernden Verringerung der Reizübertragung zwischen Nervenzellen führt (Langzeitdepression; long-term depression, LTD), untersucht. Bei dieser Stimulation zeigte sich eine Rückbildung von Dornen (Abb. 2). Da die Langzeitdepression das Gegenstück zur Langzeitpotenzierung ist und letztere als Grundlage für Lernen und Gedächtnis angesehen wird, nimmt man an, dass umgekehrt das Vergessen von Information auf Langzeitdepression und dem Verlust von Dornen beruht.

 
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