Molekulare Neurobiologie
Die Forschung im Überblick
Unsere Forschung zielt auf die Aufklärung allgemeiner Prinzipien der Zellkommunikation im sich entwickelnden Nervensystem der Maus. Während der Entwicklung entsteht der Grundbauplan des Nervensystems durch gezielte Wanderung von Nervenzellen (Neuronen) oder ihrer Vorläuferzellen vom Entstehungsort zum eigentlichen Bestimmungsort. Von dort bilden die Neurone Zellfortsätze, die die Umgebung nach chemischen Signalen ertasten. Die Neurone nutzen diese Signalstoffe als Wegweiser zur Auswahl der richtigen Gehirnregion und zur Verknüpfung mit den richtigen Zielzellen. Signalstoffe können löslich oder zellgebunden sein. Wirken sie attraktiv, wächst der Zellfortsatz in Richtung des Signals, wirken sie dagegen abstoßend, führt dies zum Richtungswechsel der Wanderung des Zellfortsatzes. Ein Beispiel hierfür sind die so genannten Ephrine, die die Nervenzellen mit Hilfe von Eph-Rezeptoren („Antennen“) erkennen. Ephrine und Eph-Rezeptoren werden von vielen verschiedenen Neuronen und ihren Zielzellen gebildet und sind am Aufbau unterschiedlichster Gehirnstrukturen beteiligt. Die Funktionsweise dieser Signalmoleküle und ihrer Rezeptoren wird mit modernen genetischen Methoden im Mausmodell erforscht.
Interessanterweise haben dieselben Signalmoleküle, die die embryonale Entwicklung des Säugetiergehirns regulieren, auch im ausgereiften Gehirn wichtige Funktionen. Bei Vorgängen wie Lernen und Gedächtnis kommt es zu Veränderungen in den Schaltkreisen des Gehirns, als neuronale Plastizität bekannt. Unwichtige Verbindungen werden gelöst, häufig erregte Verbindungen dagegen verstärkt. Embryonale Signalmoleküle werden dafür erneut eingesetzt. Ebenso ist es wahrscheinlich, dass diese Signalwege auch bei degenerativen Veränderungen therapeutisch genutzt werden können, um die Regeneration von Nervenverbindungen anzuregen.
Unsere Analysen erfolgen auf den unterschiedlichsten Ebenen: Von molekularen Analysen individueller Eiweißstoffe, über zelluläre Analysen verschiedener Neuronentypen und Gehirnschnittpräparate, bis zu in vivo Untersuchungen von Nervenverbindungen und Verhaltensanalysen transgener Mäuse.
Projektgruppen
Die Interaktion einer Ephrin-beladenen Zelle mit einer Zelle, die mit den entsprechenden Eph-Rezeptoren ausgestattet ist, führt zu einer Abstoßungsreaktion, die bisher nur in Ansätzen verstanden ist. Dabei kommt es zur Clusterbildung der Eph-Rezeptoren und zur Aufnahme (Endozytose) der Ephrin-Eph-Komplexe in das Zellinnere der interagierenden Zellen. Wie die Clusterbildung zur Signalgebung führt und welche Rolle dabei Endozytose spielt, wird in kultivierten Zellen untersucht.
Eine der ungelösten Fragen der Entwicklungsneurobiologie ist wie die Millionen von Neuronen es bewerkstelligen, sich mit den „richtigen" Zielzellen zu verbinden und zu einem funktionellen Nervensystem zu reifen. An Hand des Ephrin-Eph-Systems werden exemplarisch einige Netzwerke, die Bewegungen koordinieren, genetisch analysiert. Einzelne Gene, die bestimmte Eph-Rezeptoren oder Ephrine kodieren, werden in bestimmten Regionen des Maushirns ausgeschaltet und Veränderungen der Netzwerke und des Verhaltens der Tiere werden studiert.
Zelloberflächenproteine mit LRR-Sequenzen spielen eine zentrale Rolle bei der neuronalen Wegfindung und Synapsenbildung. Die Familie der FLRT (Fibronectin-Leucine-Rich-Transmembrane) Proteine ist eine neu entdeckte Familie von Zelloberflächenproteinen mit LRR-Sequenzen. Wir untersuchen die ganze Bandbreite der Funktionen dieser interessanten Proteinfamilie mit einem Fokus auf der Entwicklung der Großhirnrinde.
Ein funktionierendes neuronales Netzwerk wird mit Hilfe von erregenden und hemmenden Synapsen gesteuert. Anzahl und Effizienz dieser Synapsen können sich verändern, ein Prozess, der als „synaptische Plastizität" bezeichnet wird. Wir haben herausgefunden, dass bei diesen Prozessen Ephrin-Eph-Komplexe und Zelloberflächenproteine aus der Gruppe der „Immunoglobulin superfamily (IgSF)" wichtige Rollen spielen. Wir untersuchen die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen und ergänzen diese Studien durch genetische Analysen in Mäusen.
Körpereigene neurotrophe Faktoren regulieren die Entwicklung des Nervensystems und erhalten die Funktionalität des Gehirns im Alter. Verminderte neurotrophe Aktivität im Alter könnte degenerative Erkrankungen verstärken; umgekehrt könnte die therapeutische Erhöhung neurotropher Aktivität das Fortschreiten degenerativer Erkrankungen verlangsamen. Wir untersuchen die Funktion des GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor) Rezeptors im Kontext der Parkinsonschen Krankheit.
